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醫美再生材料PLA從1.0到 3.0時代的歷史沿革

第一部分：顯微鏡下的PLA世界

首先，直接給出第一個結論，與大家想象的不同，同樣也是因為命名規則的原因，高分子材料因為其分子的設計可以有無數種可能的構造，不同的構造呈現出的材料性能也不相同；從物理的角度而言，其結晶體硬度、粘彈性等物理性能有非常大的研究空間；在生物角度上，也需要研究高分子材料的抗菌性及其與生物體之間的相容性等因素。因此，雖然擁有同樣的高分子命名，但是在同一個名稱下的材料，其臨床表現或者安全性上卻有著天壤之別；主要關乎于原材料和終端制品2個方面的科研水平以及工藝水平；即在原料品控（高分子化學）和制備工藝（高分子物理）兩個方面都要做到領先，而這，并不容易！

聚乳酸作為一種高分子材料的代表，在我們生活中比較常見，它包含了，比如常用的環保可降解吸管、杯子等，使用的是民用級原料；也包括強度很高的可降解人體植入材料骨釘、骨板等，使用的是醫用級原料。而注射用PLA需要的則是醫用級別原料。

聚乳酸PLA，作為醫美行業面部填充劑歷經了3個時代大約20多年的發展，大體可分為1.0、2.0、3.0三個不同的時代；即1.0 結晶片狀；2.0 普遍表面粗糙的多孔微球或實心微球； 3.0 粒徑均勻表面光滑的實心微球。

圖示：

第二部分：質量欠佳的面粉很難烤出好面包

1.0時代的代表作－片狀結晶型PLA

1.0時代的代表作當然是大家熟知的德美顏Derma Veil（未在中國地區上市）以及高德美旗下的Sculptra（港臺市場命名：舒顏萃/塑然雅；大陸地區即將上市品牌名為：塑妍萃）

以Sculptra為例，獲批20年（2004年獲FDA批準用于“治療艾滋病人的面部組織萎縮”），但是在這漫長的時間線上，始終無法回避2個問題：

無法徹底擺脫難溶解的困境，容易產生結節；

Sculptra包括整個再生品類，在海外醫美市場一直沒有占據比較大的份額

回答這兩個問題之前，我們可以追根溯源一下1.0時代的原料，也就是在做成“面包”前，“面包粉”是從哪里來的？

Sculptra的原料供應商為柯碧恩-普拉克（Corbion Purac） ；而眾所周知，原料商不對終端制品及醫生的臨床應用負責，這就帶來兩個問題：

一是原料受制于普拉克，一旦TA希望調整自己產品的品質或者理化性質，受限于原料，則很多方面無望實現；

二是普拉克僅有三種型號的PLLA原料供應，這就限制了聚左旋乳酸原料的可選擇余地。

受限于普拉克原料技術水平，高德美Sculptra也的確做不到根據臨床的需要控制產品的理化特性。

所以從“根”上，原料本身的品質的客觀原因限制了Sculptra在材料形態上的發揮，很難精益求精，也從側面說明了，為什么高德美歷經25年，Sculptra的形態卻“始終如一”。

由于大家的“面包粉”都出自一家供應商，所以造成了在這20多年間，歐美醫生不得不“妥協”，使用Sculptra或者跟Sculptra類似的片狀結晶類型的PLLA注射材料的局面，難溶解且結節風險高，說到底，的確沒有新材料和好材料用。

讓我們從商業數據的維度，看一下再生類注射材料在歐美市場的表現，并分析其真正原因。

BCG Report: 歐美國家醫美市場仍然是以玻尿酸為主導地位，再生材料連年勢弱。

以上為BCG（美國波士頓咨詢）2024年下旬發布的一份醫美行業市場報告。

如圖示：在美國市場，直到2023年，傳統玻尿酸填充劑始終占據注射材料主導地位，這個局面預估4年后，才會有比較明顯的改變；而以歐洲醫美市場代表國家英國為例，2023年，傳統玻尿酸仍然占據七成多市場份額，同樣這個主導地位大概會在28年才會被撼動。而中國醫美市場的注射材料格局卻大相徑庭，2021年作為再生元年，相繼上市了艾維嵐童顏針、伊妍仕少女針以及濡白天使，由于工藝精進帶來的材料形態的進步，讓中國醫美市場在2.0、3.0時代的新型再生材料引領下，煥發出新的生機。

如上，另一份24年發表的全球醫美市場的數據調查顯示，整個歐洲填充劑市場，即便放開了做預估，到2030年，雖然玻尿酸漲勢緩慢，但仍然占據七成市場份額。

因此，大趨勢和現狀表明：當今的歐美醫美市場，正是因為以Sculptra為主導的再生材料的安全性問題，產品力的弱勢，阻礙了海外市場再生材料品類的整體商業表現，無法達到中國市場因為產品優勢引領再生市場快速發展的局面，醫生們不得不選擇傳統玻尿酸為主流的注射材料，傳統玻尿酸仍是主導市場的第一大品類。

2.0時代的代表作－微球型PLA

時代在進步，人們發現，材料的形態決定了材料的臨床表現。歐美市場的結晶片狀PLA被各種詬病，于是在亞太地區，一些上游材料供應商在1.0的基礎上進行了精進，進而使PLA從片狀結晶體進化成了球體。其中的2.0時代的代表作就是PDLLA微球（同時也包括了一些原料品控以及制備工藝還未精進到位的PLLA微球類產品），2.0時代的PDLLA微球顯微鏡下呈現的是一種表面粗糙的多孔微球。

2.0時代好在哪里？

首先，相關文獻表明：2.0時代的球體的確讓醫生的復溶變得更加簡便，也意味著結節產生的概率比以Sculptra為代表的1.0時代產品要更低。

但，2.0時代的缺陷在哪里？可以從兩個維度說：

材料成分

為什么不直接做成一個PLLA聚左旋乳酸的微球，而是引入了PDLA右旋乳酸這個不怎么好的物質，演變成為PDLLA聚雙旋乳酸微球？眾所周知，人體內沒有代謝聚右旋乳酸的酶，聚右旋乳酸（PDLA）降解的D-乳酸會累積導致酸中毒，產生神經毒性作用。因此，嬰兒及幼兒食品中禁用右旋乳酸，成人每天攝入D-乳酸量限制在100mg/kg體重以下。

而對于醫美行業而言，客戶群體本身就是健康人群，醫美上游材料的供應商就應該遵循“非救濟原則”去開發極致安全的、在醫生規范操作前提下、決不損害求美者本身健康的產品。

不做成純的，有一個可能性，生產工藝上的旋光純度無法控制，也就是說由于生產工藝的限制2.0時代沒有辦法做成純左旋的微球，另外一個可能，PDLLA多孔的球體本身硬度就有問題，由于要解決球體本身結構的脆弱性，從而不得不在PLLA的基礎上加入PDLA加持其本身的硬度。

材料形態

其次，由于其結構形態是表面粗糙的多孔微球，導致了其降解過程可能無法控制，會造成2種不想看到的情況發生：

在降解的過程中，球體受到外力沖擊，突然崩塌，崩塌后可能再次形成類似1.0時代的片狀結晶，導致結節等不良反應。

由于是“表面粗糙的”多孔微球，摩擦后產生靜電，極易團聚，團聚后依然會被巨噬細胞進一步包裹，形成炎性組織，或者造成結節。

以上只是從材料形態上做出的推斷，那PLLA、PDLA、PDLLA這三者從“炎性”這個角度，究竟有何區別？

讓我們從動物實驗中一窺究竟。

在以下研究中，學者制備了三種微球（MSs），分別由PDLA、PLLA、PDLLA組成，粒度分別為5μm、10μm和20μm，以顯示其作為真皮填充材料的不同生物功能。經豚鼠皮下注射后發現，PLLA-MS誘導的炎癥反應最輕微，其誘導的促炎細胞因子IL-1β水平分別僅為PDLA或PDLLA-MS誘導水平的0.3或0.7倍。更重要的是，PLLA-MS刺激膠原再生效果更為顯著，分別是PDLA-MS或PDLLA-MS刺激的膠原再生的1.4倍或1.1倍。PLA-MS的大小不影響炎癥和膠原再生的水平。因此，無論從形態的推斷，還是文獻中動物組織切片9，PDLLA很難擺脫炎性再生的困境。

結果證實了，如果解決了Sculptra 為代表的1.0 PLLA材料由于形態問題而造成的結節以及其他不良反應，那純PLLA微球類產品作為膠原刺激劑將會展現極佳的優越性和安全性。

3.0時代的代表作－純PLLA光滑實心微球

專業人士表示，醫用聚乳酸原料的制備和量產具有很高的工藝壁壘。以左旋聚乳酸的制備為例，該材料對水分非常敏感，性能不穩定、易分解，很難高純度高產率量產。所以在醫用聚乳酸原料的選擇上，重點需要關注純度、單體（乳酸）殘留量、溶劑殘留量等參數，要高標準滿足這些指標并不容易。所以，要得到一款完美的PLA產品并非易事。

那么，3.0時代的純PLLA微球長什么樣子呢？

從形態上就是表面光滑的實心微球，不但不需要像1.0、2.0時代傳統PLLA那樣需要長時間的復溶從而導致增加感染等風險（復溶時間長也意味著產品溶解性差，施打后更容易產生結節），也能避免“討厭的泡沫”的形成，這些“討厭的泡沫”里面可能會有一些微粒的團聚，不但可能會堵塞針頭，更有增加結節的風險。

說明：以上復溶照片均按照產品說明書建議濃度進行復溶。

1.0時代產品復溶后有非常明顯的絮狀物質殘留在瓶壁上，2.0時代產品復溶后球體難溶解，復溶后液體非常粘稠，3.0時代產品復溶后瓶壁干凈，復溶后注射液體呈現分散度好，無沉淀的狀態。

3.0時代，工藝中很重要的一部分，就是控制微球降解的速度。3.0時代的微球制備工藝，控制了微球2年（106周）內勻速降解完。也就是說，在這2年內，微球的降解速率保持勻速均一，那么這就意味著臨床效果的穩定：不會出現有的人效果特別長，有的人效果特別短。這有點兒像“緩釋“的效果，就是持續釋放乳酸，發揮穩定的再生作用，實現自體穩定的膠原生長和較低的炎性反應，達到漸進、自然的效果。

這里科普一下：正圓形光滑球體組織相容性好（圖 1），引起的免疫反應較低。光滑的球體不易發生團聚。

此外，正是由于3.0時代的PLLA實心球體的形態優越，醫生在臨床上完善了其復溶和注射的方法，提升了求美者注射的舒適感，促進了組織功能的恢復，跟1.0 PLLA在安全性及效果上都有明顯的差異，改變了聚乳酸既往市場表現平平，在中國真正掀起了再生時代新浪潮，也因此受到了醫生和求美者的認可。

總結：

PLA作為一款目前全球風靡的再生材料，從1.0、2.0到3.0，我們看到了制備工藝的精進所帶來的材料進步，安全性的提高。我們也發現，只有同時在原料和終端產品端，進行工藝的迭代才能推動產品的精進，從原材料到終端制品的貫穿，從源頭協同控制品質，才能從“根”上生出好產品。

隨著科學技術的發展，中國市場化和信息化的推進，消費者認知的大幅提升，作為上游廠商，要不斷以產品力為核心，以消費者利益和需求為導向，堅持在研發、產品升級換代方面不斷精進。

十幾年前，只以營銷噱頭概念，或以在海外難以為繼的淘汰產品，來打中國市場換取高額利潤的時代，一去不復返。

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The Global Dermal Filler Market – Quo vadis? Dr. Laura Réveillon Medical Aesthetics Injectable Summit OCTOBER 5, 2024

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