今年的醫(yī)藥行業(yè)二級投資風(fēng)格與往年大不相同，往年以行業(yè)性投資機會為主，今年則呈現(xiàn)大單品輪動的走勢，從痛風(fēng)、減肥、自免、脫發(fā)再到阿爾茨海默病，每一個主題投資都涌現(xiàn)出一批大牛股。那么下一個醫(yī)藥大單品投資機會在哪？

醫(yī)藥行業(yè)細(xì)分領(lǐng)域眾多，想必創(chuàng)新藥是諸多投資者的首選，但自2015年我國藥政改革開始后，國內(nèi)創(chuàng)新藥的競爭環(huán)境更加開放、競爭方式也由以往后端的商業(yè)化推廣往前端的靶點選擇、臨床開發(fā)等環(huán)節(jié)轉(zhuǎn)移，創(chuàng)新藥的競爭更加激烈和全方位。而反觀疫苗領(lǐng)域，一方面，疫苗自帶創(chuàng)新性質(zhì)，另一方面目前國內(nèi)疫苗領(lǐng)域仍有諸多尚未上市的大品種，例如市場關(guān)注度極高的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，一旦這類疫苗有所進(jìn)展，必然又將掀起一場醫(yī)藥主題投資熱度。

近日，三葉草生物（02197）在上海舉辦了RSV疫苗企業(yè)交流會，現(xiàn)場超一百多位機構(gòu)投資者和多家國內(nèi)券商分析師團隊參加了此次線下交流活動，不難看出市場對RSV疫苗這一大單品的高度關(guān)注。

那么RSV疫苗是什么？市場又為何高度重視這個疫苗品種？國內(nèi)市場競爭格局又如何？

百億RSV疫苗，國內(nèi)尚且空白一片

據(jù)智通財經(jīng)APP了解，RSV是一種副黏病毒科肺炎病毒，1956年從黑猩猩呼吸道中首次分離，主要通過飛沫和密切接觸傳播，傳染性強，癥狀類似流感但還包括發(fā)熱、咳嗽、胸痛、哮喘、呼吸困難等更嚴(yán)重的并發(fā)癥。主要易感人群是老人和嬰幼兒，由于RSV主要影響的是下呼吸道，是導(dǎo)致肺炎和細(xì)支氣管炎的常見原因，因而發(fā)病癥狀兇險，致死率高。

RSV病毒感染流行于秋季至晚春季，有時夏季亦可見，病毒潛伏期約2至8天，病毒脫落期一般為3至7天，但幼兒可長達(dá)2至3周，故對嬰幼兒較易造成流行，感染的嬰幼兒常需住院治療。據(jù)《柳葉刀》估計，2019年全球5歲以下兒童中約有3300萬RSV-ALRTI（RSV病毒感染伴隨急性下呼吸道感染癥狀）病例，并導(dǎo)致其中約360萬兒童住院以及10萬兒童死亡。根據(jù)灼識咨詢預(yù)計，2032年全球5歲以下兒童RSV嚴(yán)重感染發(fā)病人數(shù)將達(dá)到3707萬人，其中中國兒童病例約有290萬人。2022年全球65歲及以上老年人RSV嚴(yán)重感染發(fā)病人數(shù)為860萬人，中國為220萬人；預(yù)計2032年，全球65歲及以上老年人RSV嚴(yán)重感染發(fā)病人數(shù)將達(dá)到1150萬人，中國將達(dá)到290萬人。

與很多病毒一樣，RSV感染長期缺乏有效防治手段，兒童和老年人等高危人群感染后治療方法以對癥治療和廣譜抗病毒治療為主。RSV感染給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的所有領(lǐng)域都帶來巨大負(fù)擔(dān)，包括門診、急診和住院醫(yī)療資源消耗。據(jù)Meta分析估計，2017年全球用于管理5歲以下兒童RSV感染的直接醫(yī)療費用約為48.2億歐元，其中約55%為住院費用。RSV的急性感染以及長期并發(fā)癥的管理都將對社會、醫(yī)療和家庭造成巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

根據(jù)一項發(fā)表于The Journal of Infectious Diseases的分析，2021年美國RSV的總體直接經(jīng)濟負(fù)擔(dān)估計為12億美元。對于國內(nèi)家庭來說，2020年Lancet Respir Med刊登的一篇文章測算，每例住院患兒的平均治療成本為8846元，包括住院費用5066元、住院相關(guān)非藥物費用2255元、間接費用1525元。放置在2021年全國居民人均可支配收入3.51萬元中，占比超過25%。

從首次發(fā)現(xiàn)RSV病毒至今已超過60年，但全球尚無有效的治療藥物上市。兒童和老年人等高危人群感染后發(fā)病癥狀兇險，致死率高，因此，如何有效預(yù)防RSV病毒感染成為關(guān)鍵。需注意，自然感染RSV無法誘導(dǎo)針對保守免疫原的長期免疫記憶反應(yīng)，RSV免疫預(yù)防需要依靠被動預(yù)防（抗體藥物）或主動預(yù)防（預(yù)防性疫苗）來實現(xiàn)。

對于RSV疫苗的探索始于19世紀(jì)60年代，起初Pfizer研發(fā)了福爾馬林滅活的RSV疫苗（FI-RSV），利用Vero細(xì)胞擴增病毒樣本+甲醛滅活，通過2/3劑次免疫程序。但在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)I-RSV疫苗不但沒能預(yù)防患兒感染RSV病毒，反而導(dǎo)致了自然感染RSV后呼吸道疾病的加重（ERD）。此后試驗中，20名接種疫苗的患兒中16名需要住院治療，還有2名兒童死亡。在此之后很長一段時間內(nèi)，RSV疫苗的研發(fā)幾乎停滯不前。

直到2013年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)RSV表面的F蛋白有助于將病毒和宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)合在一起，從而使病毒感染宿主細(xì)胞，融合前(Pre-F)蛋白結(jié)構(gòu)解析后，以融合前(pre-F)構(gòu)象為基礎(chǔ)的RSV疫苗研發(fā)進(jìn)入加速發(fā)展階段。目前全球在研RSV疫苗達(dá)60余款，2023年GSK和Pfizer的兩款RSV疫苗分別獲批用于老年人預(yù)防RSV感染，Moderna的RSV mRNA疫苗III期臨床已達(dá)到主要終點。

直到2013年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)RSV表面的F蛋白有助于將病毒和宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)合在一起，從而使病毒感染宿主細(xì)胞，融合前(Pre-F)蛋白結(jié)構(gòu)解析后，以融合前(pre-F)構(gòu)象為基礎(chǔ)的RSV疫苗研發(fā)進(jìn)入加速發(fā)展階段。目前全球在研RSV疫苗達(dá)60余款，2023年GSK和Pfizer的兩款RSV疫苗分別獲批用于老年人預(yù)防RSV感染，Moderna的RSV mRNA疫苗III期臨床已達(dá)到主要終點。

2023年GSK的Arexvy（老年人）和Pfizer的Abrysvo（老年人、孕婦）相繼獲批上市后，商業(yè)化表現(xiàn)十分優(yōu)異。2023 Q3是Arexvy及Abrysvo首個銷售季度，Arexvy實現(xiàn)營收7.09億英鎊（約8.70億美元），全年銷售指引9~10億英鎊；Abrysvo實現(xiàn)營收3.75億美元。很可能獲批的全球第三款RSV疫苗來自Moderna，已經(jīng)高調(diào)宣布預(yù)計其2024年3季度才能實現(xiàn)完整季度銷售的RSV候選疫苗明年全球銷售將達(dá)到10億美元。這樣的市場表現(xiàn)遠(yuǎn)超業(yè)界和資本市場預(yù)期，也力證了該領(lǐng)域的疾病負(fù)擔(dān)和醫(yī)療需求。

我國為全球合胞病毒流行高發(fā)國家之一，針對RSV病毒感染的預(yù)防，一直是一項重要但未被滿足的醫(yī)療需求。

根據(jù)沙利文分析，我國由于RSV感染引起的急性下呼吸道感染的發(fā)病率約為3.1%，目前在研RSV疫苗主要針對老年人，隨著中國人口老齡化進(jìn)程加快，未來潛在需求人群持續(xù)增長，預(yù)計2030年潛在需求人群將達(dá)到2968萬人。

過硬的技術(shù)實力，三葉草生物RSV疫苗有望成為潛在最佳

國內(nèi)市場方面，在研RSV疫苗較少，且均處于早期階段。目前國內(nèi)RSV在研疫苗的企業(yè)有艾棣維欣、智飛生物、康泰生物、沃森生物/藍(lán)鵲生物、艾美疫苗、三葉草生物、石藥集團等。

國外企業(yè)在本土有進(jìn)展的包括Sanofi的Beyfortus（2023年5月國內(nèi)提交NDA申請）、Merck的Clesrovimab（Ph2b/3，國內(nèi)2023年7月完成450人入組）、GSK的Arexvy（國內(nèi)獲批三期臨床批件）。 但是國際RSV疫苗進(jìn)入中國實現(xiàn)商業(yè)化還需要至少2-3年時間，本土企業(yè)RSV疫苗開發(fā)雖然剛起步，但毫無疑問，都將充分利用這2-3年的時間窗口力爭開發(fā)出高效安全的國產(chǎn)RSV疫苗。

從技術(shù)路線來看，全球范圍內(nèi)已上市的RSV疫苗是以重組蛋白路徑為主，mRNA技術(shù)路線的代表Moderna的RSV疫苗也預(yù)計在2024年上半年獲批。盡管RSV疫苗的研發(fā)壁壘很高，但國內(nèi)不同路線的各家疫苗企業(yè)都在躍躍欲試。

目前國內(nèi)RSV疫苗中以重組蛋白為路徑的有多家創(chuàng)新疫苗企業(yè)，其中進(jìn)展較迅速的是艾棣維欣以及三葉草生物。艾棣維欣采用G蛋白亞單位疫苗，而三葉草生物則應(yīng)用其創(chuàng)新獨有的全人源蛋白質(zhì)三聚體化(Trimer-Tag)技術(shù)和差異化的突變策略，旨在開發(fā)安全有效的融合前F蛋白(Pre-F)的二價RSV候選疫苗SCB-1019。

值得一提的是，在疫情期間，三葉草生物基于Trimer-Tag技術(shù)平臺成功開發(fā)新冠疫苗，該產(chǎn)品的商業(yè)化上市使得Trimer—Tag技術(shù)平臺得到了全面驗證。據(jù)智通財經(jīng)APP了解到，早在2020年初，三葉草生物便著手開發(fā)二價RSV疫苗，目前成功開發(fā)出高度穩(wěn)定的，接近于天然序列和天然融合前F(Pre-F)結(jié)構(gòu)的三聚體抗原，并已經(jīng)申請專利。得益于其全人源的蛋白質(zhì)三聚體化 (Trimer-Tag) 技術(shù)平臺，加之成功研發(fā)商業(yè)化疫苗的寶貴經(jīng)驗，三葉草生物希望通過加速自研RSV候選疫苗SCB-1019，成為中國自研RSV疫苗龍頭疫苗廠商。從目前公司完成的臨床前試驗來看，三葉草生物的RSV候選疫苗SCB-1019展現(xiàn)出四個特點：

首先，SCB-1019具備優(yōu)異的臨床前數(shù)據(jù)。在臨床前試驗中頭對頭比較已商業(yè)化的兩款RSV疫苗，SCB-1019展現(xiàn)了更高的中和抗體和更高質(zhì)量的抗體水平。在免疫原性實驗中，同等劑量情況下，SCB-1019誘導(dǎo)的針對A和B兩個RSV株系的中和抗體水平都是已商業(yè)化兩款RSV疫苗的約2倍；同時SCB-1019誘導(dǎo)的中和抗體比值超過兩個已商業(yè)化RSV疫苗約10倍。顯示出SCB-1019有潛質(zhì)成為全球更高效的候選RSV疫苗競品。

其次，SCB-1019候選疫苗預(yù)計不會誘導(dǎo)預(yù)存免疫，有望滿足年度、季節(jié)性接種的需求。與季節(jié)性流感疫苗類似，RSV疫苗也需要每年重復(fù)接種，因此年度、季節(jié)性接種對RSV感染的有效保護(hù)不言而喻。目前有已獲批的RSV疫苗可能因為技術(shù)原因誘導(dǎo)了預(yù)存免疫，則可能導(dǎo)致后續(xù)接種無效。例如GSK獲批的單價RSV-A疫苗Arexvy，在其全球III期臨床試驗中，觀察到接種第1劑12個月后，繼續(xù)接種第2劑的保護(hù)效力無效，且很難誘導(dǎo)其中和抗體水平增強。這可能同其三聚體化技術(shù)有關(guān)，因為非人源的T4Foldon可能會誘導(dǎo)預(yù)存免疫，導(dǎo)致針對融合前F(Pre-F)免疫應(yīng)答的干擾。三葉草生物的RSV候選疫苗SCB-1019得益于全人源的蛋白質(zhì)三聚體化(Trimer-Tag)技術(shù)，基于過往開發(fā)疫苗的多項臨床試驗經(jīng)驗，未曾觀察到產(chǎn)生預(yù)存免疫的現(xiàn)象，因而極具潛力可滿足RSV疫苗需要年度、季節(jié)性加強的接種需求。

安全性是疫苗接種的重要考慮因素，尤其RSV疫苗的主要目標(biāo)人群是老年人和嬰幼兒。輝瑞、GSK（使用了水包油乳化佐劑)和Moderna不同廠商的RSV疫苗產(chǎn)品在臨床試驗中已觀察到明顯安全性和耐受性的差異，而三葉草生物的SCB-1019將不采用水包油乳化佐劑，或可顯示優(yōu)異的安全性和耐受性特點，有望成為潛在行業(yè)最佳的安全性和耐受性。

最后，二價RSV疫苗有更好的免疫廣譜性。RSV病毒有A和B兩個亞型，在流行季通常出現(xiàn)A和B交替或同時流行的現(xiàn)狀。GSK獲批的單價RSV-A疫苗Arexvy在其III期臨床試驗中觀察到針對RSV-B的保護(hù)力和保護(hù)持久性較差。同時另一家美國藥企Icosavax的單價RSV-A疫苗也在其全球Ib期臨床中也同樣觀察到針對RSV-B的中和抗體水平和其持久性較差。因此，高效的RSV疫苗必須具備能夠針對兩種病毒亞型的免疫學(xué)廣度，并能誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜且持久的中和反應(yīng)。

結(jié)語

綜合來看，RSV作為百億大品種，未來幾年內(nèi)，國內(nèi)外疫苗企業(yè)都將聚焦在RSV疫苗這一大單品的研發(fā)上，但RSV疫苗研發(fā)壁壘極高，成功開發(fā)安全有效的RSV疫苗道阻且長。據(jù)悉，三葉草生物已加速在中國和全球推動SCB-1019疫苗的臨床申報和開發(fā)，公司預(yù)計2024年上半年進(jìn)入臨床I期。憑借獨創(chuàng)且成熟的Trimer-Tag技術(shù)平臺，三葉草生物的RSV候選疫苗SCB-1019有望成為行業(yè)潛在最佳，并在國產(chǎn)疫苗開發(fā)中處于領(lǐng)先梯隊，成為具備全球同類產(chǎn)品競爭力的中國自研RSV疫苗領(lǐng)軍者。