疫情期間，疫苗產品的陸續獲批較好驗證了相關研發企業的技術平臺和研發實力，呼吸道疾病的關注度也得以飆升。而當一切回到常態，疫苗的下一個價值舞臺在哪?如何運用技術平臺優勢打造新的重磅產品?誰又在堅持深耕呼吸道疫苗領域?

7月11日，三葉草生物公布了商業化和研發管線的最新進展，其中有兩個亮點最值得關注：第一，在國內流感疫苗當前滲透率僅約3%、而四價流感疫苗漸成主流的情況下，三葉草生物年初引進了國光生物科技股份有限公司(國光生技)的四價季節性流感疫苗AdimFlu-S(QIS)，現已準備就緒，即將開啟商業化;二是明確聚焦呼吸道疫苗領域后，其正在利用已經驗證的Trimer-Tag蛋白質三聚體化技術平臺重點推進RSV(呼吸道合胞病毒)候選疫苗SCB-1019的研發。

發力呼吸道疫苗領域可以說是三葉草生物的第三大重要發展階段：經過數年在Trimer-Tag技術平臺和自研領域上的積累與沉淀后，其重組蛋白新冠疫苗的研發與上市驗證了這一核心技術平臺和其自主研發實力;同時，也為其具備豐富疫苗開發經驗和能力的團隊加碼。更重要的，是助其找到了接下來更為明晰、精細的發展方向。

今年以來，三葉草生物致力打造“領先的呼吸道疫苗產品組合”，以“引入+自研”雙線并進，很快調整了產品布局：一邊成為四價季節性流感疫苗AdimFlu-S(QIS)在大陸市場的獨家代理，快速組建起自營商業化團隊，并與廣泛的區域渠道推廣商達成合作，用以補充支持三葉草生物已建立和不斷增長的商業能力，最大化實現該流感疫苗在中國各地的銷售可及性;另一邊提速自研管線的進展，優先專注RSV疫苗、同時把握相關重要的交叉推廣、聯合配給和長期生命周期管理機會。另在引入產品管線上，其優先考慮的呼吸道疫苗產品包括季節性流感疫苗、新冠疫苗、呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗和肺炎球菌結合疫苗(PCV)。

邁入新的階段，三葉草生物為何首步選擇沖刺流感疫苗和RSV疫苗這兩大細分賽道?對應的商業化前景和市場潛力如何?其技術平臺能在產品創新研發上突破哪些壁壘?

01

切入RSV疫苗賽道，有何“殺手锏”?

RSV疫苗近期出現在大眾視野里的頻率有些高。今年以來，來自GSK、輝瑞的重組蛋白RSV疫苗先后獲批上市，而在近期，Moderna的mRNA RSV 疫苗亦向多國遞交了上市申請。半年時間RSV疫苗領域捷報頻傳，然而，這是整個RSV領域歷經了60年苦心研究后的成果，此前很長一段時間都面臨著沒有疫苗、也沒有通用處方治療方法的處境。而GSK RSV疫苗產品的獲批，正是全球首款。放眼國內，目前尚無用于RSV防治的有效手段，僅一款自主研發的RSV疫苗產品處于臨床中期，絕大多數還處于臨床前階段。

然而，RSV疫苗當前卻存在著巨大的接種“缺口”。

RSV是導致老年人和嬰兒急性呼吸道感染、疾病和死亡的主要原因之一。在中國，60歲及以上人口約有2.7億，是全球老年人口最多的國家。另外，WHO關于兒童急性呼吸道感染的病因學研究表明，RSV感染占兒童呼吸道疾病的60%以上。中國是兒童RSV疾病負擔最重的國家之一，其在門診、急診和住院等多方醫療資源上的消耗，無疑是巨大的，而接種RSV疫苗，可謂是最經濟、最有效的預防手段。此外，目前中國其它呼吸道疫苗(肺炎球菌和流感疫苗)的自費市場表現強勁，且正處于不斷增長的狀態。

基于此，RSV疫苗市場正具備較強的吸引力，預計全球RSV疫苗市場的年銷售額峰值可超過100億美元，這將使其與肺炎球菌疫苗市場的規模相當。

不過，RSV疫苗研發具備一定技術難點，前60年里有多個項目在臨床階段折戟，最關鍵的難題之一如F蛋白的不穩定性會對疫苗的開發造成一定影響。

具體來看，RSV病毒表面通常存在G、F、SH三種蛋白，其中F蛋白是病毒入侵人體的關鍵，F蛋白又以兩種形式存在：融合前(Pre-F)形式(不穩定)和融合后(Post-F)形式。當病毒和宿主細胞聚集在一起時，蛋白質呈現Pre-F形式，感染后這種蛋白質轉變為Post-F形式。RSV融合(F)抗原在其天然三聚體化和穩定的融合前構象(Pre-F)對于通過保留最有效的中和抗體表位來賦予保護效力至關重要，但由于體外生產的F抗原趨向融合后構象(Post-F)，表達穩定融合前Pre-F抗原歷來具有挑戰性。而Post-F缺乏多種中和抗體表位，在以往的臨床試驗中未能顯示出保護效力。

為了獲得穩定的Pre-F，三葉草生物利用其Trimer-Tag技術平臺，結合其專有的穩定Pre-F突變來生產RSV候選疫苗(SCB-1019)。截至目前，三葉草生物已證實，SCB-1019保留了所有最突出的中和抗體表位(位點?、V、IV、III、II、I)，值得注意的是，SCB-1019不與融合后的特異性單克隆抗體結合，這可能使SCB-1019達到頂級的保護效力水平。

另從免疫學廣度方面來看，目前大多數正在開發的RSV疫苗都是基于單價的RSV A F抗原。然而，兩個主要的RSV群體(RSV A和RSV B)的暴發通常在不同季節交替流行。RSV A和RSV B的F抗原上的氨基酸序列差異導致了不同的抗體結合表位，包括在Pre-F最有效的中和位點(如位點?和位點V)。而SCB-1019可用于誘導RSV A和RSV B的中和，可有助于在不同地區和季節提供更為廣泛和持久的RSV感染保護。

當然，除了考慮疫苗的科學設計、市場潛力和經濟效益，衡量其價值和競爭力的最關鍵因素，是其安全性、免疫原性、耐受性等指標，尤其是像RSV疫苗這種接種群體為嬰幼兒和老人的產品。據了解，使用水包油乳劑佐劑的重組蛋白疫苗和mRNA疫苗的不良事件發生率要高于其他重組蛋白疫苗。根據截至目前所開展的臨床前研究，三葉草生物計劃SCB-1019在開發時不使用水包油乳劑佐劑，因此有望具有行業領先的安全性和耐受性，可能適用于嬰兒群體。

結合其經優化的科學設計、經驗證的研發實力和Trimer-Tag技術平臺的差異化優勢，以及GMP生產能力，三葉草生物有望成為首批RSV Pre-F疫苗進入人體臨床試驗的國內疫苗廠商，而其在RSV疫苗領域的專注和探索無疑也極大助力了整條賽道快速取得突破。關于更多SCB-1019相關的臨床前數據和開發計劃，三葉草生物計劃在今年下半年披露。

02

四價流感疫苗即將商業化，策略是什么?

除了此前已經獲批上市的重組蛋白新冠疫苗，三葉草生物目前在呼吸道領域的另一款商業化產品押注在流感疫苗這條賽道。

流感作為季節性呼吸道傳染病，給人類健康造成了較大威脅，但與發達國家相比，我國流感疫苗的滲透率目前還處于較低水平。不過，還在新冠疫情暴發之前，中國的流感疫苗市場就以35%的年復合增長率增長，而在近兩年，隨著疫苗接種意識的提高和相關政策的利好，流感疫苗接種市場正在持續、逐步地擴大。東吳證券此前預計，國內流感疫苗未來3-5年的市場規模有望達到105-230億元。

其中，相較于傳統三價流感疫苗，由于四價流感疫苗能夠覆蓋更多的病毒亞型、具備更高的保護效力，自從2018年四價流感疫苗在國內首次獲批以來，就快速地搶占市場份額，逐漸成為主流。有數據顯示，2022年，四價流感疫苗的市場份額已達70%，根據中國市場需求，預計從三價疫苗到四價疫苗的轉換將持續進行。

今年2月，三葉草生物發布公告，稱與國光生技達成了AdimFlu-S(QIS)在中國分銷的獨家協議，該產品是唯一獲批用于三歲及以上人群的進口四價季節性流感疫苗，而通過該筆交易，三葉草生物成為唯一一家同時擁有商業化階段的四價季節性流感疫苗和新冠疫苗加強針的中國公司。

根據其協議內容，三葉草生物還將有可能進一步與國光生技在孟加拉國、巴西和菲律賓進行商業化授權的合作，并有望與國光生技合作開發其他候選疫苗，包括下一代流感疫苗。

2023年流感季，三葉草生物所采購的四價流感疫苗訂單已陸續完成工廠生產、原產地監管機構檢驗放行，首批產品預計今年9月獲得產品批簽發，到時將主要先供應中國大陸北方市場，后續獲批的流感疫苗再逐步向南方地域供應。

值得注意的是，為了提速產品在2023年的商業化，三葉草生物已在較短時間內完成了在國內的初始商業化團隊搭建，計劃在今年初步完成對一二線重點城市和內陸廣闊市場地區的疾控中心及接種點的產品全面準入覆蓋。此外，三葉草生物在今年5月宣布與科園信海(北京)醫療用品貿易有限公司達成合作，利用后者廣泛的銷售和分銷網絡來補充支持三葉草生物的商業能力，最大化實現該流感疫苗在中國各地的可及性。

據了解, 市場進口四價流感疫苗接種均價在200元/針左右，故AdimFlu-S(QIS)的商業化在未來幾年或將為三葉草生物逐步帶來實質性的財務貢獻。

同時，三葉草生物的運營效率已經得到了實質性的提高。截至今年6月30日，三葉草生物手握約15億元的現金余額，截至去年底為18.6億元人民幣。與去年同期相比，現金的消耗大幅度減少。這主要歸功于新冠產品的研發已大部分完成，而且今年上半年三葉草生物也實現了約50%的運營支出減少。

一邊積極推進商業化，并在不斷變化的環境中快速調整策略、學會適應、及時優化經營效率，另一邊又鎖定呼吸道疫苗領域的藍海市場，充分發揮技術平臺優勢加速研發布局。在兩線并行下，步入全新階段的三葉草生物正在找尋最適合自身定位和能支撐長久發展之道的邏輯，而從目前產品布局速度、財務改善狀況等多個維度來看，這家疫苗研發企業已朝著目標邁出了極關鍵的一步。