融資，現(xiàn)金流，管線布局，商業(yè)化進(jìn)展……創(chuàng)新藥企在行業(yè)的寒冬之中如何破局？聚焦資源、錨定機(jī)會(huì)、降本增效……寒氣襲人之時(shí)，創(chuàng)新藥企亟待找到適合自己的生存樣本。

在熱門的疫苗研發(fā)領(lǐng)域，曾因自主研發(fā)的新冠重組蛋白疫苗被喻為業(yè)界“黑馬”的三葉草生物已達(dá)成數(shù)座研發(fā)里程碑，其創(chuàng)新的新冠疫苗商業(yè)化進(jìn)展及上市后的價(jià)值，成了業(yè)內(nèi)頗受關(guān)注的問題。作為一家處于臨床試驗(yàn)階段的生物制藥公司，三葉草生物從去年全年研發(fā)投入大增到今年6月刀刃向內(nèi)，重新評(píng)估自身的產(chǎn)品管線，決定將資源優(yōu)先配置給新冠疫苗相關(guān)產(chǎn)品，并擬貸款3億美元用于未來新冠疫苗上市后的商業(yè)化運(yùn)營，拒絕在冬天里“冬眠”，三葉草生物成功交出三季度答卷，表現(xiàn)可圈可點(diǎn)。

如何應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)、穿越寒冬，加快速度讓行業(yè)共同見證其創(chuàng)新成果的價(jià)值？這需要?jiǎng)?chuàng)新藥企在有研發(fā)實(shí)力的基礎(chǔ)上，作出理性的判斷，并拿出取舍的勇氣和堅(jiān)持到底的韌勁。在這一點(diǎn)上，三葉草生物選擇了“聚焦資源”這一戰(zhàn)略來夯實(shí)內(nèi)功，同時(shí)堅(jiān)持致力于滿足國家乃至全球范圍內(nèi)的疫苗需求、帶來產(chǎn)業(yè)貢獻(xiàn)。三葉草的做法，具有一定的樣本意義。

1 于滅活疫苗表現(xiàn)更優(yōu)并明顯減少了新冠的家庭傳播，創(chuàng)新價(jià)值凸顯

今年6月以來，新冠病毒變異株奧密克戎BA.5/BA.4不僅展現(xiàn)出超強(qiáng)的免疫逃逸能力，且在真實(shí)世界當(dāng)中表現(xiàn)出強(qiáng)勁的傳播能力，迅速成為了美國、英國、南非、葡萄牙等多個(gè)國家的主要流行毒株，其中BA.5占據(jù)了流行毒株的90%以上，是占主導(dǎo)地位的變異株。接種的新冠疫苗能否有效抵抗“狡猾”的主流變異株？這讓全世界都為之擔(dān)憂。

對(duì)此，中國已有不少疫苗生產(chǎn)商陸續(xù)針對(duì)奧密克戎變異株展開臨床試驗(yàn)，不過相關(guān)研究數(shù)據(jù)（尤其是針對(duì)BA.5和BA.4變異株）仍然較少。在此情況下，三葉草生物宣布其“通用新冠加強(qiáng)針候選疫苗針對(duì)BA.5比滅活疫苗有更優(yōu)的中和應(yīng)答”這一消息可謂讓行業(yè)為之興奮。

9月，三葉草生物披露了正在進(jìn)行的評(píng)估SCB-2019作為通用新冠加強(qiáng)針候選疫苗的III期臨床試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)BA.5變異株亞型和奧密克戎其他變異株亞型（BA.1和BA.2），在既往接種兩劑滅活疫苗的受試者中，接種SCB-2019作為異源第三劑相較于第三劑接種滅活疫苗誘導(dǎo)了高5至6倍的中和抗體水平；針對(duì)新冠原始毒株的免疫反應(yīng)高12倍。

該項(xiàng)正在進(jìn)行的III期研究還入組了一個(gè)子隊(duì)列，以評(píng)估SCB-2019作為第四劑加強(qiáng)針在既往接種三劑滅活疫苗的個(gè)體中接種，對(duì)比第四針同源滅活疫苗加強(qiáng)針的效果，初步數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2022年第四季度獲得。

在此之前，三葉草生物在8月公布的一項(xiàng)來自全球II/III期臨床試驗(yàn)新結(jié)果亦能凸顯其疫苗優(yōu)勢(shì)。數(shù)據(jù)表明，相較于安慰劑接種者，接種SCB-2019的人將新冠感染傳染給居住于同一家庭中另一人的可能性降低了84%，這一數(shù)據(jù)表明，接種SCB-2019可顯著減少新冠在家庭接觸者中的傳播，有望在社區(qū)內(nèi)助力控制新冠的傳播。

SCB-2019（CpG 1018/鋁佐劑），是三葉草生物利用其專有技術(shù)平臺(tái)Trimer-Tag?開發(fā)的SCB-2019抗原，聯(lián)合兩種佐劑Dynavax CpG 1018佐劑和氫氧化鋁（鋁佐劑）組成的一款重組蛋白新冠疫苗。SCB-2019在成年人群（≥18歲）中進(jìn)行的試驗(yàn)顯示，接種SCB-2019 5個(gè)月后，該疫苗預(yù)防重度新冠肺炎的保護(hù)效力為100%，預(yù)防由任何毒株引起的需住院的新冠肺炎的保護(hù)效力為95%。

值得注意的是，好的佐劑可以減少每劑所需的抗原量，因此佐劑選擇在新冠疫情中很重要，而SCB-2019使用到的雙佐劑可在cGMP條件下大規(guī)模生產(chǎn)，有助于快速生產(chǎn)出更多的疫苗劑量。

在國內(nèi)五大新冠疫苗技術(shù)路線中，重組蛋白技術(shù)路線具有安全高效、儲(chǔ)存方便、規(guī)模化生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì)，但其技術(shù)要求比較高。大多mRNA疫苗需要超低溫儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件，而SCB-2019因?yàn)檠邪l(fā)技術(shù)加持可在2-8°C冷藏溫度下保持穩(wěn)定、適合在全球范圍內(nèi)儲(chǔ)存及分發(fā)這一特點(diǎn)，也加碼了其在全球商業(yè)化的價(jià)值。

當(dāng)下，國內(nèi)外疫情形勢(shì)依舊嚴(yán)峻，最新的BA.5.2.1.7變異株悄然蔓延。據(jù)國泰君安證券披露數(shù)據(jù)，截至9月7日，國內(nèi)全程基礎(chǔ)免疫接種率為90.1%，加強(qiáng)免疫接種率為57.2%，仍存在較大的接種“缺口”。無疑，創(chuàng)新型的SCB-2019將為整個(gè)疫苗產(chǎn)業(yè)作出一定貢獻(xiàn)，也折射出三葉草生物的此次“聚焦”具備一定的現(xiàn)實(shí)意義。

2 “萬事俱備”，三葉草疫苗的底氣

從2020年立項(xiàng)到臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)亮眼，SCB-2019備受業(yè)內(nèi)關(guān)注。2021年11月，三葉草生物登陸港交所，募資凈額人民幣15.37億元，以用于SCB-2019等疫苗的研發(fā)。

今年為適應(yīng)行業(yè)“寒冬”，三葉草在戰(zhàn)略上作出了一定調(diào)整，將資源優(yōu)先配置給新冠相關(guān)產(chǎn)品，而SCB-2019的“應(yīng)變能力”顯示出其上市價(jià)值。但該疫苗的商業(yè)化進(jìn)程如何？這讓許多人關(guān)心。

公開消息顯示，三葉草生物位于長興的自有生產(chǎn)基地為迎接GMP審查已做好充分準(zhǔn)備，現(xiàn)已完成了之前確定的設(shè)施調(diào)整和完善工作。三葉草生物保持著與中國國家藥品監(jiān)督管理局的積極溝通，進(jìn)行SCB-2019的附條件生物制劑許可的滾動(dòng)申請(qǐng)遞交，相關(guān)的關(guān)鍵溝通和流程工作已于近期完成或正在進(jìn)行中。向中國國家藥品監(jiān)督管理局的滾動(dòng)遞交預(yù)計(jì)于2022年第四季度完成。

今年9月，三葉草生物的合同開發(fā)生產(chǎn)商（CDMO）獲得歐盟GMP認(rèn)證，用于生產(chǎn)新冠候選疫苗SCB-2019（CpG 1018/鋁佐劑）。該歐盟GMP認(rèn)證與公司向歐洲藥品管理局遞交的注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)聯(lián)，為該CDMO成功通過愛爾蘭衛(wèi)生產(chǎn)品監(jiān)管局核查后獲得，標(biāo)志著SCB-2019的生產(chǎn)符合歐盟的質(zhì)量和安全標(biāo)準(zhǔn)。在CDMO生產(chǎn)基地進(jìn)行的SCB-2019生產(chǎn)相關(guān)的技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)已于2022年第三季度完成，預(yù)計(jì)于2022年第四季度完成向歐洲藥品管理局和世界衛(wèi)生組織遞交注冊(cè)申請(qǐng)。

基于正在進(jìn)行的注冊(cè)申請(qǐng)的遞交、積極的異源加強(qiáng)針結(jié)果，以及潛在的第四劑加強(qiáng)針的推廣，三葉草生物一直積極準(zhǔn)備，以便在獲得注冊(cè)批準(zhǔn)后實(shí)現(xiàn)商業(yè)化上市，目前已經(jīng)戰(zhàn)略性地在一些主要省份開展了大量的實(shí)地工作。

隨著新冠病毒的持續(xù)演變和其他國家開始推廣新的加強(qiáng)針戰(zhàn)略，新冠疫苗推廣完成國家采購之后，隨著時(shí)間推移，在潛在自費(fèi)市場(chǎng)環(huán)境下將迎來一個(gè)有吸引力的年度加強(qiáng)針市場(chǎng)，類似于季節(jié)性流感疫苗接種市場(chǎng)，而優(yōu)質(zhì)的疫苗產(chǎn)品例如三葉草生物聯(lián)合佐劑的蛋白新冠疫苗將受到青睞。

值得注意的是，由于奧密克戎病毒“多變”，而市面上的新冠疫苗及加強(qiáng)針僅針對(duì)新冠原始毒株，屬于“單價(jià)”疫苗，對(duì)BA.5和BA.4的抑制效果有所減弱，對(duì)此，疫苗生產(chǎn)制造商開始推出新型的“二價(jià)”疫苗，三葉草生物亦洞察到了這一點(diǎn)。

三葉草生物潛在的下一代廣譜新冠候選疫苗SCB-2020S（基于貝塔變異株和原始毒株嵌合型的新冠候選疫苗）已在路上，目前已在南非開展I期臨床實(shí)驗(yàn)，SCB-2020S將聯(lián)合自研CAS-1佐劑一起進(jìn)行評(píng)估，初步安全性和免疫原性數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2022年第四季度公布。

三葉草生物其產(chǎn)品迭代與拓展，離不開其蛋白質(zhì)三聚體化技術(shù)平臺(tái)—Trimer-Tag?。Trimer-Tag?技術(shù)平臺(tái)是全球唯一一個(gè)利用人源三聚體化標(biāo)簽設(shè)計(jì)及開發(fā)分泌型共價(jià)連接的重組三聚體融合蛋白的技術(shù)平臺(tái)，依托該平臺(tái)，三葉草生物可以生產(chǎn)創(chuàng)新型的共價(jià)三聚體化融合蛋白，有效地靶向先前無成藥性的三聚體相關(guān)靶點(diǎn)。應(yīng)用Trimer-Tag?技術(shù)平臺(tái)，三葉草生物針對(duì)狂犬病候選疫苗計(jì)劃用其自有的CAS-1佐劑進(jìn)行開發(fā)，預(yù)計(jì)在2022年第四季度會(huì)有更多的臨床前結(jié)果和開發(fā)計(jì)劃的更新。

從技術(shù)平臺(tái)和管線布局等維度來看，三葉草生物已然具備一定的綜合疫苗研發(fā)和生產(chǎn)能力，該公司目前正在評(píng)估中后期疫苗資產(chǎn)的業(yè)務(wù)發(fā)展機(jī)會(huì)，這些疫苗資產(chǎn)可能與內(nèi)部的三聚體化疫苗組合產(chǎn)生協(xié)同作用，并有望帶來近期創(chuàng)造潛在價(jià)值的機(jī)會(huì)。

三葉草生物首席執(zhí)行官兼執(zhí)行董事梁果

截至2022年6月30日，三葉草生物擁有約22.56億元的現(xiàn)金和現(xiàn)金等價(jià)物，同時(shí)其與招商銀行簽訂的高達(dá)3億美元的信貸協(xié)議也已到位，可以適時(shí)滿足商業(yè)上市期間潛在的運(yùn)營資金需求。

“穿越寒冬”，這已成為今年業(yè)內(nèi)的高頻詞匯，但真的走出困境，并非易事，實(shí)力、適應(yīng)力和韌性是創(chuàng)新藥企前進(jìn)途中不可或缺的三要素。

為了應(yīng)對(duì)當(dāng)前宏觀經(jīng)濟(jì)環(huán)境帶來的挑戰(zhàn)，三葉草生物選擇增強(qiáng)在疫苗開發(fā)方面的核心優(yōu)勢(shì)和能力，并審慎地評(píng)估其支出，精簡組織以提高效率。其聚焦之舉，似乎與行業(yè)走出困境的行為共通，但也透露出“三葉草式”的路徑獨(dú)特：接下來，三葉草生物將繼續(xù)集中資源實(shí)現(xiàn)公司的首要任務(wù)，同時(shí)確保能夠繼續(xù)建立一個(gè)專注于疫苗的創(chuàng)新產(chǎn)品組合，帶來近期創(chuàng)造潛在價(jià)值的機(jī)會(huì)。

三葉草生物首席執(zhí)行官兼執(zhí)行董事梁果先生躊躇滿志，他表示：“三葉草生物已建立起中國和全球研發(fā)團(tuán)隊(duì)，以及生產(chǎn)和商業(yè)化能力，即將成長為一家獨(dú)特的、專注于疫苗的綜合型公司。”