基因治療作為有望一次性治愈疾病的新興療法受到全球關注，大藥企爭相布局，基因編輯類、遞送類新穎平臺公司涌現，CDMO蓬勃發展。在罕見病、傳染病和其他慢性病中也逐漸積累建樹。在此背景下，基因治療在中國將走出怎樣的發展道路？臨床安全性問題如何解決？

我們整理了“第九屆華興資本醫療與生命科技領袖峰會—創新藥圓桌論壇”實錄內容，希望這些寶貴而精彩的思想火花，傳遞給更多關注醫療與生命科技行業發展的讀者。

論壇嘉賓

李華鵬 ｜ 派真生物創始人、董事長兼首席科學家

劉孟元 ｜ 克睿基因聯合創始人兼總裁

王永忠 ｜ 銳正基因創始人兼首席執行官

肖衛東 ｜ 美國IUPUI大學終身教授& 鼐濟醫藥創始人

姚衛國 ｜ 斯微生物高級研發副總裁

主持人

李  彬 ｜ 清池資本創始人兼首席投資官

機遇風險同行：基因治療發展正當時

李彬：各位嘉賓是如何投入到這個行業里來的，對近期國際上臨床出現的安全問題有什么看法？

李華鵬：我剛剛博士畢業時做的是腫瘤新藥通路，屬于沒那么接近臨床的一類研究，所以想選擇一個能夠更快為病人帶來好處、帶來治療效果的方向。機緣巧合下了解到罕見病最好的治療方式是基因治療，剛好2009年第一個上臨床的產品效果非常好，可以說是醫學史上的一個里程碑，所以我毫不猶豫投向了這個領域。后來發現AAV作為主要的基因治療載體，在生產上有比較大的瓶頸。所以在2014年成立了派真生物，專注于做生產AAV的平臺，這是我進入產業界的契機。

最近因為阿斯泰來公司出現幾例病人的死亡，AAV在臨床上受到FDA的關注和挑戰。AAV理論上是很安全的載體，并且在過去這么多臨床病例上都證明是安全的，但是所有的用藥都有一個安全限度，劑量非常關鍵，阿斯泰來的死亡事件應該是劑量過大了。我覺得現階段控制好劑量的問題就能保證安全性。

基因治療領域經歷了多年的發展，目前已經有3個AAV藥物上市，然而這只是剛剛開始，所以可以說現在是基因治療領域最好的時代。

劉孟元：我自90年代開始做抗體類新藥開發，但做了這么多年的抗體藥物，總發現好多東西還是沒有解決，特別是罕見病、遺傳病的問題。我覺得這些問題要攻克的話，需要從根本上解決，基因治療可以達到這個目的。

目前我們看到藥物研發創新，單純的跟隨已經不再是未來發展的趨勢，原創或者源頭創新是更多在座制藥人想要做的事情，基因治療細胞治療這些領域進入了高速發展期，也為源頭創新提供了大好時機。

我對近期有關基因治療出現的臨床安全問題簡單談一下個人看法：

第一個關于是不是致癌的問題。雖然在小鼠上發現了AAV整合作用，但在人類和靈長類中還沒有證據說明AAV基因可以整合到人體基因組。第二個是肝毒，肝毒是細胞毒性的T細胞免疫反應引起的肝損傷或者肝酶升高。再一個比較特異的是微血栓病TMA，TMA也是與載體的免疫原性有關的。如果是載體靶向性高了，它的特異性強，無論是對肝臟的免疫攻擊或者是損傷都會降低，這個問題相對就簡單了。怎么去構建靶向特異性高，用量低療效高，在毒性方面降低的載體，可能是非常關鍵的問題。

另外，基因治療目前還處在初始時期，所以有些東西還沒有真正的從理論和科學上搞透徹。例如在臨床研究方面，可能有些臨床設計還不是特別合理，這是第一。第二，罕見病或者單基因遺傳的病例較少，臨床數據尚不夠完善，所以病例的分析方面可能我們還缺乏充分的數據去闡明臨床安全性問題的原因，所以這有待于基因治療的基礎研究和臨床經驗的積累，才能逐漸地搞清楚。

肖衛東：我的本專業是高分子合成，91年開始參與AAV的研究，在97年的時候，我們開始研究AAV血清一型病毒，最初只是在小鼠上檢測了一下。過了十幾年之后，很驚訝的發現這樣一個小的實驗，居然變成了一個載體，成為批準的藥物，在病人身上開始使用。

從這個方面來說，基因治療是通過一個漫長的過程開發出來的，也是從很基礎的地方開始的。現在這個時代完全不一樣了，我們現在討論AAV和基因治療的安全性，與二十年前發生安全事故時比，是兩個完全不同的時空。很早以前基因治療是沒有效率的，現在我們討論基因治療的安全性，是基于基因治療被證明可以廣泛應用于藥物開發的背景下討論。所以我們討論的AAV肝毒性，包括AAV是否會整合到染色體上去，這些都是很局部的問題，不是整個領域的問題，是具體到單個公司產品開發流程的問題。

總體來說，基因治療是未來的方向，現在也是這個行業最好的時代。它的安全性是不需要擔憂的，因為這些局部性的問題會一個一個通過研究、開發和應用來解決。

中外差距：基礎研究和社會支持亟待提高

李彬：各位認為中外基因治療技術的差距在什么地方？

劉孟元：基因治療有幾個關鍵的問題，一個是怎么糾正基因，需要用基因編輯工具對基因進行一些糾正。做到這一點，還需要一個理想的基因遞送系統，或者遞送載體。

中外差別主要是三個方面，一個是載體遞送工具，第二個是目的基因，第三個是臨床方面。

病毒載體方面，最大的問題就是大規模的商業化生產。不管是AAV病毒還是其他的慢病毒，生產費用是很高的。有些原輔料在質量標準方面還有待于進一步提高，生產工藝方面還有一些不太完善的環節，大規模商業化發展是大家接下來要攻克的一個問題。

第二是基因編輯方面，不僅要求靶點的特異性，還要求對基因編輯的精確度。我要做一個基因編輯，要避免脫靶效應，需要關注到臨床安全或者治療效果的問題。這就需求我們有一個特異精準的基因編輯工具，在這方面的基礎研究很受青睞，創新技術不斷涌現，我國在這方面也發展很快。

第三是臨床上的差別，目前基因治療無論是在研或是批準的項目，大部分還屬于罕見病領域，一方面我國對罕見病的社會廣泛認知度有待提高，資金支持度也有待加強，另一方面是新藥研發，基金會對臨床試驗開展的支持，美國FDA對罕見病的創新藥研究有一些激勵辦法，包括新藥優先審評等機會。希望在基因治療罕見病的藥物研究方面，國家也有一些傾斜優惠政策，促進我國基因治療的發展。

姚衛國：我們是做mRNA平臺的，跟剛才幾位嘉賓提到的AAV遞送載體有一定的區別，我們用的是納米制劑這種方式來做遞送。

從創新這個角度上講，中外最大的差別，一個在于基礎科研方面突破性的創新，另一個是轉化方面的創新。舉個例子，比如說CRISPR這套技術，在國外基本上都是由MIT、哈佛大學、加州大學等高等院校做大量的工作，把技術快速地往前推，50%的專利都是從這些地方來的，基礎科研在里面起了非常重要的作用。前沿的技術出來之后，他們向臨床上的轉化速度特別快，只要有一個新技術發明了，馬上就能應用到現實上、到臨床上，馬上能轉化為生產力，從這個角度來講是非常值得我們學習的。

從國家的角度，我們希望國家可以有更多的投入，包括政策上的扶持，規范和指導意見的確立。但是從企業本身來說，或者說從我們自身來說，我們要增加與科研院所的合作，然后把成果及早的轉化，這些方面我們可以共同努力。

mRNA遞送平臺可以做很多事情，我們可以做傳染病疫苗、腫瘤以及基因治療。目前我們正在快速推進這些管線，產業化方面也在快速建廠，在建的兩個大廠主要是針對新冠疫苗的，我們希望中國的mRNA疫苗能盡快服務于中國老百姓并逐步推向世界。

遞送系統：關鍵技術餓重中之重

李彬：國內醫療與生命科技行業無論是公司、資金、市場還是人才目前都具備了，但是最缺的是兩頭，一頭是基礎研究，還有一頭是付錢買單。希望國內能增強基因治療的基礎研究，在前端讓這把火燒得更旺一些。接下來請各位嘉賓聊聊遞送系統。

李華鵬：AAV和LNP兩種載體在發展上有一些差異。派真作為一個專注于AAV的純粹的CDMO，我只談AAV這一塊。生產方面，目前AAV在應用上最大的瓶頸是生產，在現階段我們最關注的事情就是怎么把產量和生產規模做上去，投入了大量研發在生產起始端分子體系創新來提高產率和符合GMP生產規模擴大化上面，也很幸運獲得了一些成果。然后在規模上我們也是引入資本，然后把這個大的平臺，現在目前我們看到的亞洲最高產能搭建起來。加上之前技術上的積累，目前我們的產率和產能在產業界做得比較領先。

AAV跟LNP的兩個區別，一個是安全性上，AAV在早期有很多的臨床數據證明了，往后需要做到更安全可能重點在使用劑量上的降下來。第二是AAV在特異性上，會在活體的組織里面感染能力更廣泛，所以我個人判斷目前可能在活體的遞送上會更多被采用。

AAV跟LNP的第二個區別在于長效和短效，AAV進入細胞內后，會形成比較穩定的狀態，提供比較長效的藥效。LNP目前能滿足短期表達的應用，我認為兩者是互補的。

目前AAV存在組織特異性要提高、感染力要提升的需求，我們也在上面做了很多研發，往后希望能給業界提供更好的組織靶向性的AAV突變體，然后在生產體系上有更多的提升。總的來說，我們作為純粹的CDMO，一塊是做生產平臺，另一塊是做AAV的突變體庫篩選和新載體開發，提供給基因治療領域更好的工具。

李彬：坊間有一句話，在基因治療上得遞送系統就得天下，各位嘉賓是否同意這句話？大家如何看待各個遞送系統的協調性，以及將來這個行業的趨勢和競爭格局？

王永忠：我認為遞送技術是非常關鍵的一個技術，但很難說得遞送技術就能得天下。一個產業做好，一個公司做好需要兩個規律掌握好。第一個是行業的規律，很多時候行業的規律并不需要領先三步，只需要領先半步或者一步就可以了，甚至大多數時候領先半步就可以了。另外一個是企業的規律，有些公司可能有很好的技術，但運營不夠好，是沒辦法把技術發揮出來的。

我覺得在行業規律和企業規律都掌握的情況下，在遞送技術、邊界技術、其他一些關鍵技術上有非常大的特長，形成競爭優勢，但是永遠不可能得所有的天下，這不符合行業的發展。

姚衛國：我非常贊同王總的發言，其實很難評判AAV、LNP或者LPP孰優孰劣，我覺得AAV經過這么多年的發展，在不斷地成熟和完善。未來出現更好的迭代技術，比如能夠整合到基因組的問題，也是非常好的遞送系統。

mRNA遞送系統也一樣，國際上通用的，包括國內現在很多mRNA公司都是用一套LNP的技術，LNP是什么呢？簡單來說就是把mRNA用一個納米脂質體包起來。我們自己的遞送系統叫LPP，當初發明這個遞送系統，就是為了突破原來LNP的專利，我們做了一種結構創新。mRNA在包裹之前先和一個聚合物形成內核，然后這個內核外面再去包裹一層納米脂質體，我們稱為LPP。

不能說LNP好或者LPP好，其實各有優勢。但是基于LPP平臺，我們能做很多事情，可以做傳染病疫苗、腫瘤疫苗以及今天說的基因治療。而用mRNA這套納米遞送平臺來做基因治療的話，它確實不用擔心基因整合的問題。真正想把產品做好，就需要不斷優化遞送平臺，到底選怎樣的脂質體是非常關鍵的，它將來所面臨的問題就是能否找到一個非常優秀的遞送系統，注射到人體后不會引起發熱、過敏等等副作用，這是相輔相成的過程。我覺得隨著時間的推進，大家對各種平臺的理解、經驗更多，將來的發展會越來越好。

肖衛東：目前基因技術可以把抗體或者mRNA都可以作為藥物開發出來了。但應用基因技術最主要的瓶頸還是載體。在基因治療中，安全、有效地把有治療作用基因遞送到病人身體體里面去實際上還是受限于載體。我們發現一個有功能基因使用的條件。必須要有一個好的載體，才能使用象八因子、九因子這樣有治療作用功能的基因。從這個角度來說，我們未來應該花更多的精力來發展更好的載體，無論是AAV還是LNP，這些載體的發展都將是突破新技術藥物的瓶頸的關鍵。

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