10月8日，君實(shí)生物（688180.SH,1877.HK）宣布與中科院微生物所簽訂合作協(xié)議，將攜手高福院士團(tuán)隊(duì)共同開(kāi)發(fā)寨卡病毒疫苗。目前，全球尚無(wú)針對(duì)寨卡病毒的有效預(yù)防和治療手段，該項(xiàng)合作有望填補(bǔ)臨床空白。

這也是繼新冠中和抗體藥物埃特司韋單抗（JS016）項(xiàng)目之后，君實(shí)生物與中科院微生物所開(kāi)展的第二次合作，標(biāo)志著君實(shí)生物開(kāi)啟全面布局抗感染領(lǐng)域。

潛在市場(chǎng)或超百億美金

寨卡病毒最早于1947年從一只來(lái)自非洲烏干達(dá)寨卡森林中有發(fā)熱癥狀的恒河猴體內(nèi)被首次分離得到，因此得名“寨卡”。此后70多年時(shí)間里，由于寨卡病毒引起的癥狀輕微且消退較快，極少有寨卡病毒相關(guān)的研究。

然而，在2015-2016年，寨卡病毒突然在巴西、美國(guó)、東南亞地區(qū)爆發(fā)，很快擴(kuò)散至全球61個(gè)國(guó)家和地區(qū)，并與胎兒流產(chǎn)、新生兒小頭畸形、格蘭-巴雷綜合征等病例的快速增加密切相關(guān)。2016年，世界衛(wèi)生組織（WHO）曾宣布寨卡病毒疫情為國(guó)際公共衛(wèi)生緊急事件。據(jù)WHO美洲辦事處通報(bào)，這次寨卡疫苗導(dǎo)致了53.2萬(wàn)例感染，確診病例約17.5萬(wàn)。

另?yè)?jù)WHO披露，截至2019年7月，共有87個(gè)國(guó)家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)寨卡病毒的本土病例，分布在非洲、美洲、東南亞和西太平洋地區(qū)，傳播范圍極廣，且有較高的感染率。近幾年寨卡病毒主要發(fā)現(xiàn)在拉美國(guó)家，尤其是巴西爆發(fā)過(guò)大規(guī)模寨卡病毒感染，目前仍在北美、亞太、中東和非洲等地區(qū)持續(xù)傳播。

寨卡病毒是一種屬于黃病毒屬的蟲(chóng)媒傳播病毒，主要通過(guò)蚊媒傳播，母嬰、性和輸血均為可能的傳播途徑。寨卡病毒感染輕則出現(xiàn)皮疹、發(fā)燒、疼痛等癥狀，重則引起格林巴利綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，孕婦被感染甚至可能導(dǎo)致新生兒的小頭畸形。

更為嚴(yán)重的是，由寨卡病毒與登革熱病毒誘導(dǎo)的血清抗體存在嚴(yán)重交叉感染反應(yīng)，不同病毒的持續(xù)感染可能導(dǎo)致抗體依賴(lài)增強(qiáng)作用（ADE）效應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而引發(fā)寨卡病毒嚴(yán)重性疾病或登革熱病毒嚴(yán)重性疾病的發(fā)生，比如非常危險(xiǎn)的出血性登革熱（DHF）或登革休克綜合征（DSS），嚴(yán)重的可致死。

寨卡病毒與登革熱病毒的抗原接近，同屬于黃病毒科。最新的人群隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，既往的寨卡病毒感染會(huì)顯著增加后續(xù)登革熱病毒感染的嚴(yán)重程度；而作為寨卡病毒的“親戚”，登革熱病毒的抗體也能夠干擾人體免疫系統(tǒng)對(duì)寨卡病毒的響應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)病毒的復(fù)制能力。

而麻煩的是，登革熱的流行區(qū)通常也是寨卡病毒暴發(fā)流行的發(fā)源地。兩種病毒的同時(shí)流行和交叉感染問(wèn)題使得疫情防控頗為棘手。

與其他蚊媒傳播疾病類(lèi)似，控制其媒介蚊子仍然是目前預(yù)防寨卡病毒最有效措施，但傳統(tǒng)殺蟲(chóng)劑往往成本較高且對(duì)環(huán)境造成諸多不利影響，而且過(guò)多使用會(huì)使蚊蟲(chóng)對(duì)其產(chǎn)生抗藥性。市場(chǎng)亟需一種可用于寨卡病毒體內(nèi)感染機(jī)制研究的強(qiáng)大工具來(lái)應(yīng)對(duì)其威脅，對(duì)于寨卡病毒疫苗的研發(fā)顯得迫在眉睫。

有市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)的研究顯示，美洲和亞太地區(qū)為寨卡病毒疫苗最大的潛在市場(chǎng)，中東和非洲地區(qū)的需求也在持續(xù)增長(zhǎng)；根據(jù)四大地區(qū)人口及75%的接種率測(cè)算，寨卡病毒疫苗或?qū)⒚鎸?duì)超過(guò)百億美金的市場(chǎng)，且預(yù)計(jì)以5%-7%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，市場(chǎng)前景廣闊。

寨卡疫苗開(kāi)發(fā)難度高

面對(duì)傳播范圍極廣且感染率較高的寨卡病毒威脅多國(guó)政府在政策和資金方面鼓勵(lì)和支持研究機(jī)構(gòu)和制藥公司開(kāi)發(fā)和研制寨卡疫苗。美國(guó)FDA亦曾為在研寨卡病毒疫苗開(kāi)通快速審批通道。

WHO于2016年3月的一份報(bào)告顯示，當(dāng)時(shí)已有18種寨卡病毒疫苗正在開(kāi)發(fā)中。到2020年3月，在NIH（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院）的臨床研究信息系統(tǒng)中仍能看到至少有9項(xiàng)寨卡疫苗相關(guān)的研究在進(jìn)行當(dāng)中。

然而遺憾的是，截至目前，全球尚無(wú)一款寨卡病毒疫苗獲得批準(zhǔn)上市。上述寨卡疫苗項(xiàng)目大都仍處于早期研發(fā)階段，進(jìn)展最快的也僅到了一期臨床。ADE效應(yīng)的存在大大提高了寨卡疫苗的開(kāi)發(fā)難度。

寨卡/登革血清型之間的ADE效應(yīng)成為疫苗開(kāi)發(fā)亟需解決的焦點(diǎn)安全問(wèn)題，特別是這兩類(lèi)病毒可由相同的媒介（如埃及伊蚊）傳播，且流行區(qū)域重疊。因此，如何在阻斷寨卡病毒母嬰傳播的同時(shí)，預(yù)防寨卡病毒感染引起的登革ADE，一直是寨卡疫苗研制的突破難點(diǎn)。

自2016年起，中國(guó)科學(xué)院院士、中科院微生物所研究員高福帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了針對(duì)寨卡病毒疫苗的研究，解析出寨卡病毒保護(hù)性免疫原E蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，并分離得到了一系列靶向E蛋白不同結(jié)構(gòu)域的中和/保護(hù)抗體，解析了靶向FL表位的代表性ADE抗體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這項(xiàng)前期研究曾發(fā)表在2016年CellHost Microbe上，為理性設(shè)計(jì)消除ACD的寨卡疫苗提供了重要指導(dǎo)。

2021年7月，高福院士團(tuán)隊(duì)又在國(guó)際免疫學(xué)領(lǐng)域頂尖雜志《自然-免疫》（NatureImmunology，IF：25.606）發(fā)表了題為Protective Zikavaccines Engineered to Eliminate Enhancement of Dengue Infection Viaimmunodominance Switch的研究論文，文中提出了消除登革ADE的保護(hù)性寨卡疫苗新策略。

在這項(xiàng)最新研究中，高福院士團(tuán)隊(duì)基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)合理設(shè)計(jì)出一種改進(jìn)的寨卡病毒免疫原，成功解決寨卡病毒疫苗ADE問(wèn)題。這一研究成果為寨卡病毒疫苗開(kāi)發(fā)中長(zhǎng)期存在的問(wèn)題提供了一個(gè)漂亮的解決方案，朝著開(kāi)發(fā)安全有效的寨卡疫苗邁出了一大步，并將指導(dǎo)未來(lái)新型寨卡疫苗在臨床中的使用。

此次君實(shí)生物與中科院微生物所合作開(kāi)發(fā)的寨卡病毒疫苗正是基于高福院士團(tuán)隊(duì)在過(guò)去五年間積累的研究成果。

全面布局抗感染領(lǐng)域

新冠疫情的全球蔓延，顯示了抗感染領(lǐng)域的巨大潛力。而憑借著強(qiáng)大的抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái)，抗原抗體篩選和研發(fā)的獨(dú)特領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，君實(shí)生物在抗感染領(lǐng)域的巨大潛能也將逐步展現(xiàn)。

君實(shí)生物從抗體藥起家，成立近9年已形成了覆蓋抗體藥物全生命周期的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)，首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗更讓這家企業(yè)“一炮而紅”，奠定了其在抗體領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊地位。隨著在腫瘤領(lǐng)域的不斷深耕，君實(shí)生物今年又新增了抗體偶聯(lián)藥研發(fā)平臺(tái)以及siRNA藥物研發(fā)平臺(tái)，管線(xiàn)中的藥物類(lèi)型也涵蓋了小分子藥物、多肽類(lèi)藥物、ADC、雙特異性或多特異性抗體藥物、核酸類(lèi)藥物。

今年7月，君實(shí)生物宣布進(jìn)入疫苗領(lǐng)域，與嘉晨西海在全球范圍內(nèi)合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化基于mRNA技術(shù)平臺(tái)和其他技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行的腫瘤、傳染病、罕見(jiàn)病等疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物和疫苗。此次與中科院微生物所高福院士團(tuán)隊(duì)合作開(kāi)發(fā)寨卡病毒疫苗，標(biāo)志著君實(shí)生物在抗感染疫苗領(lǐng)域的布局已全面展開(kāi)，也是君實(shí)生物和中科院微生物所在新冠抗體藥物合作之后的“再續(xù)前緣”。

早在2020年疫情爆發(fā)之初，君實(shí)生物就與中科院微生物研究所共同開(kāi)發(fā)新冠病毒中和抗體埃特司韋單抗，僅用時(shí)4個(gè)月就從早期研發(fā)推進(jìn)到臨床試驗(yàn)，成為全球首個(gè)在健康志愿者中開(kāi)展臨床的中和抗體。2020年5月，禮來(lái)制藥以最高2.45億美元的里程碑付款加上未來(lái)兩位數(shù)銷(xiāo)售分成從君實(shí)生物引進(jìn)了埃特司韋單抗，與其開(kāi)發(fā)的巴尼韋單抗組成雙抗體療法。截至目前，該雙抗體療法已在全球15個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)，其中在美國(guó)同時(shí)獲得了新冠肺炎治療和暴露后預(yù)防雙重授權(quán)，為全球抗疫發(fā)揮著重要作用。

基于完整的抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái)，以及強(qiáng)大的全球臨床研發(fā)和商業(yè)化能力，君實(shí)生物與中科院微生物所建立長(zhǎng)期合作后，雙方將發(fā)揮各自?xún)?yōu)勢(shì)，聯(lián)合攻關(guān)，推動(dòng)寨卡疫苗盡早進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，早日實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，填補(bǔ)寨卡病毒“無(wú)藥可防、無(wú)藥可治”的臨床空白。