北京時間2021年7月30日，君實生物（1877.HK，688180.SH）宣布，公司自主研發的全球首個重組PD-1單抗/TGF-β RⅡ雙功能融合蛋白（項目代號：JS201）I期臨床試驗（NCT04956926）已于近日完成首例患者給藥。該研究旨在評估JS201治療晚期惡性腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學特征及初步療效的劑量遞增、劑量擴展和臨床拓展。

由于環境和人類平均壽命延長等因素影響，癌癥已成為我國人口死亡的主要原因，是公共衛生領域的一大難題。根據世界衛生組織統計[1]，2020年，我國惡性腫瘤發病和死亡分別約456.9萬人和300.3萬人。晚期惡性腫瘤難治愈且復發率高，治療費用居高不下，對于家庭和社會都是沉重的負擔。

近年來，以PD-1抑制劑為代表的腫瘤免疫治療發展迅速，已在多種惡性腫瘤中顯示出顯著的臨床抗腫瘤活性和生存獲益，不過仍有一定數量的患者無法對其產生應答。如何進一步擴大免疫療法的受益人群并提升治療療效，成為該領域藥物開發的重點。

相關研究發現，免疫檢查點抑制劑僅作用于腫瘤及其微環境復雜系統的某一方面，而腫瘤微環境中的許多其他因素仍可介導腫瘤的免疫逃逸[2]。例如，轉化生長因子-β（TGF-β）可通過促進腫瘤細胞增殖、上皮-間質轉化（EMT）和新生血管生成等途徑促進腫瘤的發展，并抑制腫瘤微環境中的多種免疫細胞群（包括T細胞和自然殺傷細胞）的抗腫瘤功能，進而產生“免疫排除型”的腫瘤微環境[2-4]。因此同時靶向PD-1和TGF-β，有望改善腫瘤微環境的免疫抑制狀態，解除TGF-β引發的腫瘤進展，增強免疫藥物的抗腫瘤活性，從而讓患者獲得更好的療效。

JS201為重組PD-1單抗/TGF-β RⅡ雙功能融合蛋白，靶向PD-1的單抗序列來源于君實生物自主研發的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗的氨基酸序列，靶向TGF-β的序列為TGF-β RⅡ胞外結構域。

臨床前數據顯示，JS201能夠以高親和力特異性地結合重組人PD-1及TGF-β蛋白，而且有效阻斷PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2和TGF-β信號通路，從而激活人體免疫系統，改善腫瘤微環境，有效增強免疫應答，減少免疫逃逸及耐藥性的發生。JS201作為全球首個進入臨床階段的抗PD-1/TGF-β雙抗，其開發有望給腫瘤患者帶來新的治療方式，解決未被滿足的臨床需求。

此次開展的NCT04956926研究是一項I期、開放的、多中心臨床研究，由中山大學腫瘤防治中心張力教授牽頭領導，旨在評價JS201在經標準治療進展或無標準有效治療方案的晚期惡性腫瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學特征、藥效學特征、免疫原性及初步有效性。研究分三個階段：劑量遞增階段、劑量擴展階段和臨床拓展階段。

參考文獻：

1. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

2. Lind, H., et al., Dual targeting of TGF-β and PD-L1 via a bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent: Status of preclinical and clinical advances. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020.

3. Ikushima, H., et al., TGFβ signalling: a complex web in cancer progression. Nature Reviews Cancer, 2010.

4. Tauriello DVF, et al., TGFβ drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis. Nature. 2018.

關于JS201

JS201是君實生物自主研發的能同時靶向PD-1和TGF-β（轉化生長因子-β）的雙功能融合蛋白。腫瘤微環境中PD-1和TGF-β通常會同時高表達，TGF-β通過抑制免疫反應，介導抗PD-1單抗的原發性耐藥，在癌癥進展中產生重要影響。因此，同時阻斷PD-1和TGF-β兩個免疫抑制信號可在特定的實體腫瘤中產生優化的抗腫瘤免疫反應。JS201可有效阻斷PD-1/PD-L1和TGF-β免疫抑制通路，改善腫瘤微環境中的免疫調節作用，從而促進人體免疫系統對于腫瘤細胞的殺傷作用，有效增強免疫應答，減少免疫逃逸及耐藥性的發生。

關于君實生物

君實生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以創新為驅動，致力于創新療法的發現、開發和商業化的生物制藥公司。公司具有豐富的在研產品管線，包括28個創新藥，2個生物類似物，覆蓋五大治療領域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統疾病、慢性代謝類疾病、神經系統類疾病以及感染性疾病。

憑借蛋白質工程核心平臺技術，君實生物身處國際大分子藥物研發前沿，獲得了首個國產抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準、國產抗PCSK9單克隆抗體NMPA臨床申請批準、全球首個治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國NMPA和美國FDA的臨床申請批準，在中美兩地進行I期臨床研究。2020年，君實生物還與國內科研機構攜手抗疫，共同開發的JS016已作為國內首個抗新冠病毒單克隆中和抗體進入臨床試驗，目前已在美國、意大利獲得緊急使用授權，用本土創新為中國和世界疾病預防控制貢獻力量。目前君實生物在全球擁有兩千多名員工，分布在美國舊金山和馬里蘭，中國上海、蘇州、北京和廣州。