近日，基石藥業(yè)發(fā)布泰吉華?（阿伐替尼片）伴隨診斷試劑盒——人PDGFRA基因D842V突變檢測(cè)試劑盒（PCR-熒光探針法）獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審批。該試劑盒聯(lián)合泛生子開發(fā)，用于精準(zhǔn)篩選攜帶PDGFRA D842V突變的患者，讓更多中國(guó)GIST患者能夠從精準(zhǔn)治療中獲益。

你可能會(huì)疑惑，為何做藥的公司入局伴隨診斷試劑盒？原因在于，精準(zhǔn)醫(yī)療大戰(zhàn)，靶向藥研發(fā)，不僅要拼技術(shù)，更要拼謀略。

要說謀略，就離不開用好“伴隨診斷”這一急先鋒。談到伴隨診斷的好處，想必默沙東比誰都清楚。大多數(shù)人都知道K藥當(dāng)年拿下肺癌一線療法，成功逆襲O藥，但并不知道，誰才是K藥上位的關(guān)鍵推手。

答案是伴隨診斷。這是一種體外診斷技術(shù)，即在用藥之前對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，以確定患者對(duì)某種藥物的反應(yīng)，為其找到最適合的藥物。

眾所周知，PD-1抑制劑針對(duì)不同患者群體的療效差異巨大，不少臨床試驗(yàn)客觀緩解率僅20%左右，但對(duì)一些PD-L1高表達(dá)患者的客觀緩解率則能達(dá)40%以上。

基于此，在與O藥爭(zhēng)奪非小細(xì)胞肺癌一線療法適應(yīng)癥時(shí)，K藥通過伴隨診斷篩選特定人群，將入組患者硬性條件設(shè)定為PD-L1≥50%，遠(yuǎn)高于O藥的5%。正是憑借高針對(duì)性的患者群體，K藥拿下PD-1市場(chǎng)制高點(diǎn)，逆襲O藥，成為一代藥王。

放眼當(dāng)下，國(guó)內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療已是大勢(shì)所趨，與之相伴相生的伴隨診斷也正迎來蓬勃發(fā)展。對(duì)創(chuàng)新藥企來說，要想不被時(shí)代拋棄，必須要講謀略。即研發(fā)新藥，與伴隨診斷企業(yè)共舞必不可少。

強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合一直以來是在競(jìng)爭(zhēng)激烈的市場(chǎng)環(huán)境下取勝的關(guān)鍵。因此，找到一位靠譜的伴隨診斷合作伙伴很重要。畢竟，創(chuàng)新藥企的核心訴求，是產(chǎn)品盡可能、盡快上市。如果伙伴選擇不當(dāng)，那結(jié)果大概率南轅北轍。

那么，創(chuàng)新藥企應(yīng)該如何挑選靠譜的合作伙伴？又或者，在行業(yè)蓬勃發(fā)展的大勢(shì)之下，究竟哪些伴隨診斷玩家值得長(zhǎng)期關(guān)注？

/ 01 /

精準(zhǔn)治療時(shí)代，

伴隨診斷大爆發(fā)

近20年來，靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，很多患者得以活得更長(zhǎng)，活得更好。不過，在靶向治療之前也需要評(píng)估什么樣的患者才適合靶向治療，這就要看基因檢測(cè)的結(jié)果。

可以說，靶向治療與伴隨診斷相伴相生。伴隨診斷行業(yè)的崛起，與精準(zhǔn)藥物的上市、普及節(jié)奏基本一致。這在海外市場(chǎng)已經(jīng)得到證明。

以靶向藥品類最多的美國(guó)市場(chǎng)為例。伴隨診斷巨頭Guardant Health在2019年報(bào)中表示，美國(guó)終端潛在市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)40億美金。

當(dāng)然，這背后離不開政策的驅(qū)動(dòng)。由于患者受益明顯，能避免很多不必要的支出，美國(guó)FDA先后發(fā)布《體外伴隨診斷測(cè)試產(chǎn)業(yè)指南》、《體外伴隨診斷設(shè)備與治療產(chǎn)品的共同開發(fā)指導(dǎo)原則》，規(guī)范、鼓勵(lì)行業(yè)蓬勃發(fā)展。

放眼全球，伴隨診斷的崛起都將是精準(zhǔn)治療時(shí)代的題中之義。眼下，國(guó)內(nèi)無疑也到了行業(yè)爆發(fā)的節(jié)點(diǎn)。

盡管國(guó)內(nèi)靶向療法滲透率（2019年，26.7%）仍遠(yuǎn)低于美國(guó)(85.6％)，但近幾年來，隨著創(chuàng)新環(huán)境改善、靶向藥不斷推陳出新，國(guó)內(nèi)靶向療法大步發(fā)展，驅(qū)動(dòng)檢測(cè)需求的爆發(fā)，伴隨診斷也逐步確立起指導(dǎo)治療的重要地位。

實(shí)際上，2014年起國(guó)內(nèi)便陸續(xù)發(fā)布針對(duì)IVD(體外診斷產(chǎn)品)和伴隨診斷的指導(dǎo)原則，鼓勵(lì)與引導(dǎo)行業(yè)規(guī)范發(fā)展。

比如，2018年10月，醫(yī)保局便把部分新納入的腫瘤治療藥物的醫(yī)保支付范圍，限定為有明確基因檢測(cè)報(bào)告的患者。近年來發(fā)布的有關(guān)腫瘤藥物臨床管理辦法等文件，也都規(guī)定靶向藥物的使用應(yīng)建立在有診斷結(jié)果的前提上。

2021年6月28日，衛(wèi)健委發(fā)布《抗腫瘤藥物臨床合理應(yīng)用管理指標(biāo)（2021年版）》，提出：原則上，經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)病理診斷確診或特殊分子等病理檢測(cè)成立的惡性腫瘤，才有指征使用抗腫瘤藥物和抗腫瘤靶向藥物。

伴隨靶向藥物的開發(fā)熱潮，加上政策的強(qiáng)助攻，國(guó)內(nèi)伴隨診斷行業(yè)大發(fā)展已是大勢(shì)所趨。作為伴隨診斷業(yè)務(wù)“賣水者”，診斷產(chǎn)品研發(fā)企業(yè)將率先分享市場(chǎng)爆發(fā)的紅利。這一點(diǎn)，也已被海外市場(chǎng)證明。仍以Guardant Health為例，受益于行業(yè)的蓬勃發(fā)展，2016年—2020年其收入規(guī)模增長(zhǎng)超過10倍。

如今這一趨勢(shì)也在國(guó)內(nèi)顯現(xiàn)。最典型的便是以艾德生物、泛生子等為代表的頭部企業(yè)，過去幾年均表現(xiàn)出高增長(zhǎng)的姿態(tài)。

2017年—2020年，艾德生物營(yíng)收由3.3億元增至7.28億元；泛生子營(yíng)收則由1.01億元增至4.24億元，增長(zhǎng)勢(shì)頭不輸Guardant Health。

沒人愿意錯(cuò)過這個(gè)正在爆發(fā)的市場(chǎng)，資本正乘興而來、大舉入場(chǎng)。2020年，國(guó)內(nèi)基因檢測(cè)企業(yè)一級(jí)市場(chǎng)融資額為193億元，同比增長(zhǎng)153%。

上市的上市，融資的融資，各類伴隨診斷玩家層出不窮。艾德生物和泛生子便是兩類不同發(fā)展路線的課代表：前者是“傳統(tǒng)”技術(shù)PCR領(lǐng)域豪強(qiáng)，后者則是前沿技術(shù)NGS領(lǐng)域的佼佼者。

當(dāng)然，兩者并沒有絕對(duì)界限。以艾德生物為代表的“老一輩”近年來逐漸發(fā)力NGS技術(shù)領(lǐng)域，希望找到第二增長(zhǎng)曲線；而像泛生子這樣的新生代主力，以NGS技術(shù)切入，也會(huì)輔以PCR技術(shù)來站穩(wěn)腳跟。

那么，究竟哪些玩家，才能在這場(chǎng)盛宴中脫穎而出？要回答這個(gè)問題，還要從藥企服務(wù)市場(chǎng)說起。

/ 02 /

藥企服務(wù)成主戰(zhàn)場(chǎng)，

誰才是藥企的“香餑餑”

盡管伴隨診斷的最終目的是通過腫瘤的個(gè)體化治療，達(dá)到用藥最佳療效并減少患者治療費(fèi)用。但實(shí)際上，伴隨診斷的第一批使用者是研發(fā)靶向藥的藥企。

這也不難理解，成熟可靠的診斷公司，能協(xié)助藥企更好篩選靶點(diǎn)、研發(fā)新藥。比如在臨床領(lǐng)域，利用基因檢測(cè)技術(shù)，能對(duì)患者分層，精準(zhǔn)鎖定目標(biāo)人群及適應(yīng)癥，進(jìn)而獲得更理想的臨床結(jié)果。一代藥王K藥的上位，不正是得益于伴隨診斷技術(shù)在臨床階段的應(yīng)用？

伴隨診斷不僅是提高臨床成功率的關(guān)鍵，對(duì)一些占比極小的罕見基因突變類型研究，不對(duì)入組患者進(jìn)行篩選，臨床試驗(yàn)就很難成功。新藥研發(fā)之路越走越難，靶點(diǎn)越選越少也將會(huì)是常態(tài)。為了提高勝算，海外各大藥企紛紛攜手伴隨診斷企業(yè)。由此也催生出藥企服務(wù)這一市場(chǎng)，并日漸蓬勃發(fā)展。

早在2017年，包括阿斯利康、默沙東和輝瑞等超級(jí)巨頭便與Guardant Health合作，共同探索藥物的研發(fā)與臨床合作。根據(jù)Guardant Health 2019年報(bào)，美國(guó)藥企服務(wù)市場(chǎng)潛在規(guī)模為20億美金，占伴隨診斷市場(chǎng)總規(guī)模的33%。

很明顯，沒有藥企愿意被時(shí)代拋棄。回到國(guó)內(nèi)來看，藥企服務(wù)也正成為伴隨診斷主戰(zhàn)場(chǎng)。

對(duì)藥企來說，為了確保靶向藥在國(guó)內(nèi)獲批，必須找到一個(gè)高質(zhì)量的伴隨診斷合作伙伴。那么，究竟什么樣的伴隨診斷公司更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，更能獲得藥企青睞？要搞清楚這個(gè)問題，我們需要知道藥企的核心訴求。

藥企最關(guān)心的無非以下兩點(diǎn)：一是準(zhǔn)確性足夠高，可以精準(zhǔn)篩選目標(biāo)人群，能夠最大限度提升臨床結(jié)果；二是研發(fā)速度不被拖后腿，產(chǎn)品商業(yè)化前景不受影響。

這兩點(diǎn)，分別對(duì)應(yīng)伴隨診斷企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力，技術(shù)實(shí)力和報(bào)證能力。

先看技術(shù)實(shí)力。一款診斷產(chǎn)品，從腫瘤標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)再到完成臨床應(yīng)用確證，需要?dú)v經(jīng)多個(gè)段，考慮許多變量，是一個(gè)極其復(fù)雜的過程。想要藥物臨床數(shù)據(jù)足夠好，一個(gè)重要條件就是入組檢測(cè)方法的特異性要足夠高，即假陽(yáng)性足夠少。目前新藥臨床中常見的低頻變異，其臨床結(jié)果對(duì)入組檢測(cè)方法的特異性尤為敏感。因此藥企選擇合作伙伴，最先考慮的也是技術(shù)實(shí)力。

關(guān)于技術(shù)實(shí)力，各家均有說辭，但能證明技術(shù)實(shí)力的只有數(shù)據(jù)。

從公開信息來看，目前披露合作藥企數(shù)量最多的是泛生子。根據(jù)公司年報(bào)，截至2020年12月末，已經(jīng)有近40余家藥企與之合作，對(duì)象包括基石藥業(yè)、諾誠(chéng)健華等研發(fā)實(shí)力出眾的Biotech們。

成為眾多藥企的選擇，一定程度上說明泛生子的技術(shù)實(shí)力得到市場(chǎng)認(rèn)可。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，在檢測(cè)腦腫瘤的IDH1突變，泛生子產(chǎn)品的特異性為100%；針對(duì)甲狀腺癌、泌尿系癌癥的檢測(cè)，特異性分別為96.8%、96%，檢測(cè)結(jié)果可靠性與國(guó)際巨頭企業(yè)處于同一水準(zhǔn)。

7月23日，泛生子與基石藥業(yè)合作開發(fā)的人PDGFRA(D842V)突變檢測(cè)試劑盒獲藥監(jiān)局優(yōu)先審批。該試劑盒與金標(biāo)準(zhǔn)Sanger測(cè)序法對(duì)比一致性良好，總符合率達(dá)99%以上。

報(bào)證能力同樣至關(guān)重要，尤其是如今國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)如火如荼，不少藥企采取中美雙報(bào)的注冊(cè)策略。

診斷公司能否根據(jù)各地監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求制定合理的注冊(cè)策略、與各地監(jiān)管方保持溝通并快速推動(dòng)產(chǎn)品獲批上市，這是診斷公司核心競(jìng)爭(zhēng)力的第二塊試金石。

針對(duì)新藥的伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)，監(jiān)管部門強(qiáng)烈推薦采取“共同開發(fā)”途徑，這無疑對(duì)診斷公司的經(jīng)驗(yàn)和能力提出了非常高的要求。而在新藥研發(fā)審批加速、伴隨診斷來不及共同開發(fā)的情況下，原研伴隨診斷的臨床試驗(yàn)只能通過橋接完成，這一過程同樣充滿挑戰(zhàn)，常見的問題如陽(yáng)性樣本丟失如何處理、陰性樣本如何選擇、使用多個(gè)LDT時(shí)如何提交IDE等等。

經(jīng)驗(yàn)豐富的診斷公司往往可以合規(guī)、高效地解決問題，把握注冊(cè)節(jié)奏，為藥物上市后的臨床廣泛應(yīng)用提供保障。

某種程度上，這是對(duì)專業(yè)度和熟練度有雙重要求的事情，選擇一個(gè)產(chǎn)品報(bào)證經(jīng)驗(yàn)豐富的公司，肯定比選擇一個(gè)第一次報(bào)證的公司有更高的確定性?；诖?，艾德生物、泛生子等獲批產(chǎn)品數(shù)量位居行業(yè)前列的公司優(yōu)勢(shì)明顯。

比如泛生子，其與基石藥業(yè)合作開發(fā)的人PDGFRA基因D842V突變檢測(cè)試劑盒，憑借獨(dú)創(chuàng)性及優(yōu)異數(shù)據(jù)表現(xiàn)，成為首個(gè)進(jìn)入優(yōu)先審批程序的國(guó)產(chǎn)伴隨診斷試劑盒。這不僅是其研發(fā)實(shí)力的證明，其報(bào)證能力也可見一斑。

綜上，兩年后甚至一年后再看這個(gè)市場(chǎng)，一定是以泛生子為代表的符合這兩大條件的公司，大幅領(lǐng)先伴隨診斷市場(chǎng)。

/ 03 /

強(qiáng)者恒強(qiáng)，

潛在贏家已經(jīng)浮出水面？

對(duì)任何一個(gè)新興技術(shù)行業(yè)的演進(jìn)問題，都應(yīng)以終局思維來看待。伴隨診斷行業(yè)也不例外。

伴隨診斷產(chǎn)品的研發(fā)難度大、成本高，這意味著建立先發(fā)優(yōu)勢(shì)的企業(yè)，往往會(huì)強(qiáng)者恒強(qiáng)。

從伴隨診斷發(fā)展歷程來看，已經(jīng)進(jìn)入全新的發(fā)展階段。過去幾年，我國(guó)診斷公司處于起步階段，規(guī)模較小，大多數(shù)是針對(duì)已上市藥物的獨(dú)立開發(fā)。近幾年，較為成熟的診斷公司，與藥企合作關(guān)系不斷深入，逐步向雙方聯(lián)合進(jìn)行伴隨診斷開發(fā)的模式過渡。

典型如泛生子。通過膠質(zhì)瘤、肺癌檢測(cè)試劑盒等多個(gè)重磅產(chǎn)品獲批，證明自己的能力后，泛生子開始與越來越多Biotech展開深度合作，比如基石藥業(yè)和諾誠(chéng)健華等。眼下，與基石藥業(yè)的合作也已有成果落地。

與Biotech深度綁定的好處不言而喻。7月2日，藥監(jiān)局發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，給那些樂于內(nèi)卷的藥企當(dāng)頭一棒。文件傳達(dá)的意思簡(jiǎn)單明了：遏制跟風(fēng)立項(xiàng)勢(shì)頭，避免臨床資源重復(fù)消耗。

這直接宣告創(chuàng)新藥下半場(chǎng)的到來，今后國(guó)內(nèi)大概率會(huì)像海外醫(yī)藥市場(chǎng)一樣，由眾多Biotech主導(dǎo)創(chuàng)新。在這一背景下，深度綁定Biotech的伴隨診斷企業(yè)，前途無疑非常光明。

核心在于，診斷公司的產(chǎn)品可作為靶向藥物的伴隨診斷試劑同時(shí)獲批，進(jìn)而獲得先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

根據(jù)2018年11月發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》，在與指導(dǎo)用藥相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中，除需要評(píng)價(jià)準(zhǔn)確性以外，還要評(píng)價(jià)檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床用藥和患者管理的指導(dǎo)效果，從而證明檢測(cè)試劑可以使患者臨床獲益。

簡(jiǎn)單來說，就是伴隨診斷試劑盒的臨床試驗(yàn)需要用到靶向藥/免疫藥，這會(huì)大大提高臨床試驗(yàn)的難度和資金成本，將沒有實(shí)力的企業(yè)拒之門外。

研發(fā)實(shí)力領(lǐng)先的頭部企業(yè)則有望與Biotech合作，與配套藥品一同研發(fā)，在節(jié)約大筆藥品采購(gòu)款的同時(shí)還能持續(xù)第一時(shí)間推出產(chǎn)品。產(chǎn)品得以快速上市，而之后跟隨的診斷企業(yè)則需要經(jīng)歷更長(zhǎng)時(shí)間、更嚴(yán)要求的審批。

拉長(zhǎng)周期來看，后來者將越來越難超越前者。一方面，頭部企業(yè)憑借自身優(yōu)勢(shì)，可以在試劑獲批靶點(diǎn)方面建立數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)。這會(huì)讓其成為藥企第一選擇；

另一方面，頭部企業(yè)獲批產(chǎn)品越多，意味著成功報(bào)證的經(jīng)驗(yàn)越豐富，在尚未獲批的試劑領(lǐng)域，又會(huì)成為藥企的第一選擇。

基于此，在伴隨診斷這條長(zhǎng)坡上，頭部玩家的雪球?qū)⒃綕L越大，強(qiáng)者恒強(qiáng)。在精準(zhǔn)醫(yī)療大浪潮下，雖然創(chuàng)新藥行業(yè)會(huì)百花齊放，但伴隨診斷領(lǐng)域，注定只會(huì)是頭部玩家的秀場(chǎng)。